科研向善者说 | 陈南鹏：非对称细胞分裂与杜氏肌营养不良症（DMD）

2025年11月24日晚，由深圳湾实验室科技基金会主办的“科研向善者说”公益讲座“罕路同行”系列第一期线上直播如期举行。深圳湾实验室特聘研究员陈南鹏博士以“非对称细胞分裂与杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）”为主题，为患者家庭带来了一场专业且易懂的科普讲座，从生物学家的视角为这一罕见病的致病机制、研究进展与治疗方向作了全方位解读。

机制解读：DMD 的致病机制与疾病特点 

DMD的核心症结，出在一个“特殊基因”上。陈博士介绍，DMD由X染色体上的“抗肌萎蛋白基因”突变引发——该基因是人类基因组中最大的基因，含超过 250 万个碱基对，拥有79个外显子，编码的抗肌萎蛋白由约3700个氨基酸构成。此外，抗肌萎蛋白在进化中高度保守，最早出现于腔肠动物门，从软体动物、昆虫到脊椎动物再到哺乳动物，演化历程中始终存在，且维持正常功能的保守区域集中在蛋白两端。

抗肌萎蛋白的关键作用，是作为“桥梁”参与构成“抗肌萎蛋白-糖蛋白复合物（DGC）”：该复合物一头连接肌肉细胞表面的受体，一头锚定细胞内的肌动蛋白骨架，能牢牢把肌肉细胞“黏”在细胞外基质上，就像庄稼的根扎在土壤里。一旦抗肌萎蛋白基因突变，这道“桥梁”就会断裂——肌肉细胞失去黏附，如同庄稼脱离土壤，最终逐渐萎缩，引发疾病。

图1，抗肌萎蛋白-糖蛋白复合物（Dystrophin Glycoprotein Complex,DGC）：介导肌肉蛋白与细胞外基质黏附的关键复合物

值得注意的是，与DMD“同源”的还有贝氏肌营养不良症（BMD），二者均由抗肌萎蛋白缺陷导致，但症状差异显著：DMD患者多在 2-5 岁发病，12 岁左右丧失行走能力，因蛋白一端结构缺失导致功能完全失效；BMD患者仅蛋白中间区域缩短，两端功能保留，症状更轻微。目前，DMD的诊断已较为成熟，通过肌酶检测、血清指标分析和肌肉活力检测等手段就能明确病情。由于X 染色体连锁遗传特性，该病在新生男孩中的发病率约为 1/3500，男孩患病概率远高于女孩。

研究支撑：动物模型与基础研究突破

要破解DMD，离不开动物模型的“助攻”。陈博士详细介绍了当前研究中常用的“模型团队”：

- 斑马鱼：繁殖快、数量多，适合大规模筛选，但进化距离远，难模拟长期系统性病变；

- 小鼠：遗传背景清晰，实验结果稳定，但DMD小鼠症状轻微（存活至正常寿命 80%），难复现人类重症；

- 金毛猎犬：临床表现最接近人类，但成本高，存在伦理争议，个体间病情差异大；

- 恒河猴：生理、免疫与人类相似度最高（临床前研究金标准），但成本极高，难获取统一遗传背景品系。

图2，DMD的疾病研究动物模型

在解码DMD的道路上，国内研究也取得了关键突破：西湖大学去年解析出DGC复合物的冷冻电镜结构，颠覆了“膜蛋白平行排列”的传统认知，发现DGC实际是高度复合的、相互缠绕的塔状结构；昆明理工大学与中科院昆明动物所则首创DMD恒河猴模型，精准复现人类DMD的症状，为后续机制研究与药物研发提供了关键支撑。

治疗现状：对症缓解为主

目前，DMD尚无根治手段，常规治疗以“对症缓解”为主——使用糖皮质激素抑制肌肉损伤引发的炎症，但长期使用会带来体重增加、向心性肥胖等副作用。

基因疗法是当前的研发热点，但面临一个核心难题：抗肌萎蛋白基因太大，难以通过病毒载体高效递送到肌肉细胞中。2024年7月，FDA 批准了一款针对DMD的基因治疗药物，通过病毒载体递送“缩小版”抗肌萎蛋白基因，帮助患者产生有功能的蛋白，但后续出现两例患者因肝衰竭死亡的案例。

图3，DMD非对称分裂失控-来自小鼠的证据

前沿探索：非对称细胞分裂的关键作用

更具潜力的前沿方向，聚焦于“肌肉卫星干细胞的非对称分裂”。陈博士解释，卫星干细胞是肌纤维的“修复主力”：正常情况下，它会通过“非对称分裂”产生两个子细胞——一个保留干细胞特性（维持储备），一个分化为肌纤维细胞（修复损伤），从而实现“修复不耗竭”。但DMD患者中，这一分裂机制失控，卫星干细胞仅能“对称分裂”产生两个分化细胞，导致干细胞逐渐耗尽，肌肉失去持续再生能力。加拿大Satellos公司已基于这一机制开展临床试验，国内相关研究也在推进，这可能是从根源上缓解DMD的关键方向。

答疑环节：聚焦核心关切

讲座的答疑环节，陈博士针对患者家庭最关心的治疗选择、药物潜力等问题，结合研究进展给出了清晰解答：

• 瓶刷聚合物：这类化学分子可以减轻细胞膜损伤，目前仅在DMD小鼠模型中完成初步验证，能显著抑制肌酸激酶释放（肌肉损伤的关键指标），但仍处于基础研究阶段，尚未进入临床阶段。

• AAV疗法与ASO疗法：两者适用场景不同——AAV 疗法借助病毒载体递送基因，感染肌肉细胞效率高，但受抗肌萎蛋白基因体积大的限制，仅能递送“缩小版”基因；ASO 疗法（反义寡核苷酸疗法）针对性更强，仅适用于特定突变类型患者（如部分外显子缺失或点突变），需结合基因检测结果判断是否适用。

• 干细胞项目差异：国内医院（如苏州大学附属医院、瑞金医院等）的干细胞项目多为临床研究，核心是探索干细胞移植的治疗效果与安全性；而陈博士团队的研究聚焦细胞生物学基础机制，旨在揭示肌肉卫星干细胞非对称分裂的调控逻辑，为干细胞治疗提供靶点支撑，二者处于“临床应用探索”与“基础机制攻关”的不同研究层面。

• 药物潜力：针对肌肉卫星干细胞非对称分裂的药物（如加拿大Satellos公司开发的针对AAK1酶的抑制剂），有充足的基础研究数据支撑，核心优势是有望从根源改善肌肉再生能力，延缓甚至缓解DMD病程，但需经过更多动物实验与临床试验验证，才能明确其在人体中的安全性与有效性。

• 成人治疗：18 岁以上患者的规范治疗需咨询专业医疗机构，建议关注罕见病诊疗协作网络。

• 其他肌营养不良症：肢带型肌营养不良症（如2b型）源于糖蛋白糖基化相关酶的突变（该蛋白仅为抗肌萎蛋白的1/10大小），致病基因和核心病理与DMD存在差异。目前拜耳公司针对这类疾病的AAV基因疗法已进入临床跟踪阶段，安全性表现良好，未来可持续关注相关研究进展。

讲座最后，陈博士引用法国生物学家路易斯・巴斯德的名言：“科学是树，应用则是结在树上的果实”，强调基础研究对疾病治疗的核心价值。他表示，生物学家对DMD致病机制的探索，正是解开治疗难题的核心钥匙，终将为临床治疗提供更精准的思路与方向。

本次直播不仅为患者家庭梳理了DMD的科学认知框架，更传递了“科研向善”的理念。后续“科研向善者说”系列将继续聚焦罕见病相关研究进展，为科研人员、医护人员与患者家庭搭建更多沟通桥梁，让“罕路同行”不再孤单。

欢迎在文末留言分享您的感悟与疑问，我们将持续关注DMD领域科研进展。敬请关注本基金会微信公众号，获取更多公益讲座信息。

撰稿 | 陈南鹏课题组

编辑 | 骑行悟空